Efecto de derivados de compuestos naturales sobre la homeostasis intracelular del Ca2+ en células de cáncer de mama (MCF-7) y su relación con la apoptosis

Abstract

Resumen El calcio es uno de los constituyentes iónicos más importantes en el organismo. Tiene un rol regulador esencial en los procesos de diferenciación, secreción, contracción, transcripción, fosforilación y apoptosis. Los derivados de tetrahidroquinolinas, conforman una importante clase de compuestos naturales o sintéticos que han mostrado un amplio rango de actividades biológicas, entre las que se incluyen antimalárica, antitumoral y antimicobacterial. En esta investigación nosotros empleamos las tetrahidroquinolinas JS-56 y JS-92, derivadas de plantas de clavo y canela, para determinar el efecto de éstas sobre la homeostasis de Ca2+ intracelular y la apoptosis de las células de cáncer de mama MCF-7. Se demostró que estos compuestos inducen un incremento de la [Ca2+]i con la contribución de una entrada de Ca2+ desde el exterior celular, mediada por una entrada capacitativa de Ca2+. El Ca2+ es liberado desde el RE, un compartimiento sensible a la Tg. Tanto el JS-56 como el JS-92 fueron capaces de inhibir parcialmente la actividad de la SERCA, de una forma dosis dependiente. Además, estas tetrahidroquinolinas disminuyeron el potencial electroquímico mitocondrial, siendo capaces de generar una disminución del ∆ψ mitocondrial adicional tras el tratamiento con Tg, posiblemente a través de un mecanismo independiente de la captación de Ca2+ por parte del uniporte electroforético mitocondrial. Así mismo, se evaluó el efecto de estas tetrahidroquinolinas sobre la inducción de la apoptosis en las células MCF-7 evidenciando que el tratamiento con el JS-56 y el JS-92 inducen citotoxicidad, siendo el efecto del JS-92 más potente. También se observó que el JS-56 y el JS-92 fueron capaces de activar la caspasa 9 (iniciadora) y 7 (efectora), además de inducir la fragmentación del ADN. Finalmente, evaluamos el efecto de las tetrahidroquinolinas JS-56 y JS-92 sobre la expresión genética NF-κB dependiente, un importante factor de transcripción implicado en numerosos procesos celulares, como la apoptosis. Demostramos que el JS-56 y el JS-92 potencian el efecto del PMA sobre la expresión genética NF-κB-dependiente.