Actividad anticonvulsivante y perfil toxicológico de nuevos derivados de pirimidinas

Abstract

Sintetiza y evalúa la actividad anticonvulsivante de 4,6-diamino-5- benzilideno pirimidina-2 (5H)-tiona (4a), (5E)-6-amino-5-[4(dimetilamina benzilideno pirimidina]-2,4(3H,5H)-diona (4b) y los derivados de los compuestos 4,6-diamino-5-bencilideno pirimidina-2 (5H)-ona (4c): 5-bencilideno 4-fluoro (4d), 3,4 -dicloro (4e), 2-metoxi (4f) y 4dimetilamina (4g). Se evalúo la actividad anticonvulsivante y la neurotoxicidad siguiendo las pautas indicadas en el Programa de Desarrollo de Fármacos Antiepilépticos. El efecto anticonvulsívante fue evaluado utilizando la técnica de electroshock máximo (MES), como modelo de convulsiones tónicas y la prueba subcutánea con pentilenetetrazol (scPTZ) como modelo de convulsiones clónicas. La neurotoxicidad fue evaluada utilizando el ensayo de Rotarod. Los compuestos 4c, 4a= 4b y 4g fueron los más potentes de la serie en el test de scPTZ. 4c y 4g fueron los más potentes de la serie en el modelo de MES y scPTZ. La neurotoxicidad disminuye en el orden 4c=4a>4f>4b>4d>4e>4g. Los resultados sugieren que la sustitución de grupos donantes de electrones (CI, NCH3) en la posición 4 en el anillo bencilideno se relaciona a su actividad anticonvulsivante en el modelo de scPTZ mientras que sustituciones de grupos donantes de electrones en posición 2 está relacionada a su neurotoxicidad. La incorporación del grupo dimetilamino al anillo bencilideno, logra obtener el efecto anticonvulsivante deseado con una disminución en el perfil toxicológico del compuesto. El compuesto más potente para el test de PTZ fue el 4c con una DE50 de 23,2 mg/kg, mejor que las drogas usadas en clínica fenitoína, carbamazepina y valproato, pero menos potente que el FBT.