Glucagón y la hipótesis bihormonal de la diabetes

Resumen

El glucagón es una hormona polipeptídica de 29 aminoácidos, producida por las células α de los islotes pancreáticos en respuesta a hipoglicemia y otras situaciones de estrés. Su gen se encuentra localizado en brazo largo del cromosoma 2 y se expresa además de en las células α, en las células L de la mucosa intestinal y en algunas neuronas del tallo cerebral. Es sintetizado como una proteína de 180 aminoácidos, el preproglucagón, que es procesado de manera diferente dependiendo de las células donde se produce, dando entre otros péptidos: glucagón, glicentina, GLP1, GLP2, oxyntomodulina, entre otros. La glicemia es el estímulo fisiológico para la secreción de glucagón, siendo otros factores importantes: la insulina, la amilina, la somatostatina, GABA, el Zn++, la leptina, los aminoácidos y los ácidos grasos. La concentración de ATP, producto del metabolismo de las células α, modifica la actividad del canal de K+, lo cual se traduce en cambios de la polaridad de la membrana celular, permitiendo o no la entrada de Ca++ y Na+ que condicionan la exocitosis de glucagón. El receptor del glucagón, GcGR, se encuentra fundamentalmente en hígado y riñón, pero también está presente en tejido adiposo, corazón y páncreas endocrino entre otros. A partir del receptor existen 2 vías de señalización dependientes de proteínas G, que tienen efectos metabólicos y genéticos. El glucagón incrementa, a nivel hepático, la glucogenólisis y la neoglucogénesis e inhibe la glucogenogénesis y la glicolisis por lo cual se produce hiperglicemia. En el tejido adiposo, el glucagón aumenta la lipólisis e inhibe la lipogénesis, que trae como consecuencia aumento de los ácidos grasos libres del plasma, en el hígado dichos ácidos grasos son β oxidados potenciando la síntesis de cuerpos cetónicos, condicionando hipercetonemia. El glucagón produce que el hígado capte aminoácidos circulantes y a partir del grupo amino de los mismos se incremente la síntesis de urea, el resto del aminoácido es usado en la neoglucogénesis. Todas las formas de diabetes cursan con hiperglucagonemia, y en el presente las evidencias sugieren fuertemente que las manifestaciones de la diabetes no pueden ser explicadas solo por la deficiencia de insulina, y que una función anormal de las células α pancreáticas, y en consecuencia una hiperglucagonemia, sean un factor determinante de la magnitud de la hiperglicemia y de la hipercetonemia de la diabetes. Estas observaciones indujeron a Unger y Orci a postular la “hipótesis bihormonal” de la diabetes, según la cual tanto la disminución de la insulina como el aumento del glucagón son responsables de las alteraciones metabólicas del diabético. Si el aumento de la secreción de glucagón es responsable de las alteraciones metabólicas de la diabetes mellitus, la modulación de dicha secreción y/o de sus efectos pudiera resultar beneficiosa en el tratamiento de la enfermedad. Se han ensayado varios mecanismos destinados a bloquear la señalización de GcGR con algún éxito y con algunos efectos secundarios indeseados. La inhibición de la secreción de glucagón, por el uso de amilina o leptina en DMT1, ha arrojado resultados muy prometedores. Por otro lado, derivados del glucagón resultantes de su unión con otros péptidos tales como GLP1, están siendo usados en el tratamiento de la obesidad con éxito.

Title
Glucagon and the bihormonal hypotesis of the diabetes

Abstract

Glucagon is a polypeptide hormone of 29 amino acids, produced by α cells of the pancreatic islet in respond to the hypoglycaemia and other stress conditions. Its gen is localized in the large arm of the chromosome 2, and it is also expressed in the L cells of the intestinal mucosa and in some neurons of the brain stem. It is synthetized as a protein of 180 amino acids, preproglucagon, which is processed in different ways dependent, in where it is produced, given few different peptides such as: glucagon, glicentin. GLP1, GLP2, oxyntomodulin, among other. The glycaemia is the physiological stimulus for the glucagon secretion, being other important factors: insulin, amylin, somatostatin, GABA, Zn++, leptin, amino acid and free fatty acid. The ATP concentration, product of the α cell metabolism, modify the activity of the K+ channels, changing the polarity of the cell membrane, which open or close the Ca++ and Na+ channels conditioning glucagon exocytosis. The glucagon receptor, GcGR, is found mainly in liver and kidney, but it is also present in adipose tissue, hart and endocrine pancreas, among other. There are 2 signals pathways starting from the receptor, each one dependent on G proteins with metabolic and genetic effects. In the liver, glucagon increases glycogenolysis and gluconeogenesis and decreases glycogenesis and glycolysis with the consequence increase in the glycaemia. In the adipose tissue, glucagon increases lipolysis and decreases lipogenesis with the result of an increase in the plasma free fatty acids, which in the liver are β oxidized potentiating the ketone body synthesis, conditioning hyperketonemia. Glucagon stimulates amino acids uptake by the liver from the circulation, the amino group increases the synthesis of urea and the rest of the amino acid is used for gluconeogenesis. All forms of diabetes presents hyperglucagonemia, and at present the evidences strongly suggest that the manifestations of the disease cannot be explained only by the deficiency of insulin and that an abnormal function of α pancreatic cells with the consequence hyperglucagonemia, must be determinant in the magnitude of the hyperglycaemia and hyperketonemia of the diabetes. These observations induce Unger and Orci to postulate “the bihormonal hypothesis” of the diabetes, according with it, the decrease in insulin and the increase in glucagon are responsible for the metabolic alteration of the disease. If the increase in the glucagon secretion is responsible for the metabolic alterations in diabetes mellitus, modulating such secretion and/or its effects could be beneficious in the treatment of the disease. A few different mechanisms have been assayed in order to block the GcGR signaling pathway with some success and some undesired secondary effects have been observed. The inhibition of the glucagon secretion by the use of amylin or leptin in DMT1, have given very promising results. On the other hand, glucagon have been bound to some peptides such as GLP1, the resulted molecule are in use to treat obesity with success.