Resistencia a la insulina

Resumen

La insulina es una hormona polipeptídica cuyo mecanismo de acción se inicia por su unión a un receptor de membrana (IR), a partir de lo cual se generan dos vías de señalización, una metabólica y otra mitogénica; la translocación a la membrana plasmática del transportador de glucosa 4 (GLUT4) forma parte de la vía metabólica, pero por su importancia, es considerada de manera independiente. La resistencia a la insulina es el resultado de que las células que normalmente responden a la hormona dejan de hacerlo adecuadamente. Alteraciones en las vías de señalización de la insulina condicionan resistencia a la hormona, dichas modificaciones pueden deberse a mutaciones y/o modificaciones post traduccionales de IR y/o de los efectores moleculares de las citadas vías. Se ha postulado que procesos tales como la inflamación, el estrés del retículo endoplasmático (ER), la disfunción mitocondrial y el hiperinsulinismo producen resistencia a la insulina. La obesidad se acompaña de inflamación crónica con la consecuente producción de citoquinas las cuales activan proteína quinasas de serina/treonina que fosforilan e inactivan a IR y a los substratos de IR (IRS) causando resistencia a la insulina. Durante el estrés del ER también se activan proteína quinasas de serina/treonina que inactivan IR e IRS. En la obesidad al igual que en la disfunción mitocondrial, se acumulan lípidos los cuales dan origen a caramidas y diacilgliceridos, los primeros activan proteína fosfatasas que defosforilan e inactivan a Akt/PKB, inhibiendo la vía de señalización de la insulina y los segundos activan proteína quinasas de serina/treonina que inactivan IR e IRS. Durante la disfunción mitocondrial se producen especies reactivas de oxígeno (ROS) las cuales activan proteína quinasas de serina/treonina, con las consecuencias antes mencionadas. Durante el hiperinsulinismo se activa un asa de retroalimentación negativa, por la cual las proteína quinasas de las vías de señalización de la insulina fosforilan en serina/treonina a IR e IRS ocasionando resistencia a la insulina.

Abstract

Insulin is a polypeptide hormone, whose mechanism of action begins by its binding to a membrane receptor (IR), from it starts two ways of signalling, one metabolic and the another mitogenic; the translocation to the plasma membrane of the glucose transporter 4 (GLUT4) is part of the metabolic pathway, but due to its importance is consider separately. The insulin resistance occurs when the cells that normally respond to the hormone stop doing so. Alterations in the insulin signal pathway produce hormone resistance; such modifications may be due to mutations and/or post-translations modifications of IR and/or of the molecules effectors of the above mentioned pathway. It has been postulated that the insulin resistance is the consequence of inflammation, endoplasmic reticulum (ER) stress, mitochondria dysfunction and/or hyperinsulinism. Obesity is accompanied of a low grade chronic inflammation with the consequence cytokines production, which activate serine/threonine protein kinase that phosphorylate and inactivate IR and its substrate (IRS) conditioning insulin resistance. Also, during the ER stress serine/threonine protein kinase are activated which in turn phosphorylate and inactivate IR and IRS. In the course of the obesity and in the mitochondrial dysfunction there is lipid accumulation which are used to produce ceramides and diacylglycerols, the first one activate protein phosphatase that dephosphorylate and inactivate Akt/PKB inhibiting the insulin signal pathway, and the second one activate serine/threonine protein kinase that inactivate IR and IRS. The mitochondrial dysfunction conditioning the production of reactive oxygen species (ROS) which activate serine/threonine protein kinase with the consequence above mentioned. The hyperinsulinism activates a negative feedback loop; in consequence the protein kinases of the insulin signal pathway phosphorylate in serine/threonine and inactivate IR and IRS producing insulin resistance.