Metformina, el fármaco paradigma del siglo XXI

Abstract

Por muchos años, la metformina se ha consolidado como el principal pilar del tratamiento de la diabetes mellitus; sin embargo, los aspectos de su mecanismo de acción han permanecido mal definidos. Avances recientes han revelado que esta droga, además de su propiedad de reducir la glu- cemia, puede ser promisoria para identificar blancos metabólicos entre la señalización metabólica normal y anormal. El centro del mecanismo de acción de la metformina es la alteración del metabolismo energético de la célula, de tal forma que su efecto hipoglucemiante ocurre por inhibición de la gluconeogénesis hepática, opuesto a la acción del glucagón. La inhibición del complejo I mitocondrial resulta en defectos en AMPc y señalización de la protein cinasa A en respuesta al glucagón. La estimulación de la protein cinasa activada 5’AMP, aunque dispensable para el efecto hipoglucemiante de la metformina, confiere sensibilidad a la insulina, principalmente por modulación del metabolismo lipídico. Conjuntamente con su efec- to hipoglucemiante se ha despertado interés en las potenciales acciones relevantes sobre las enfermedades cardiovasculares y cáncer. No obstante, tales mecanismos de acción permanecen esquivos. La data convincente coloca al metabolismo energético en el centro del mecanismo de acción de la metformina en la diabetes y también puede jugar un papel importante en las enfermedades cardiovasculares y cáncer. En esta revisión se discute el conocimiento actualizados de la acción antigluco-neogénica de la metformina y sus implicaciones en el descubrimiento de nuevos objetivos.

Metformin has been the mainstay of therapy for diabetes mellitus for many years; however, the aspects of its action remained ill defined. Recent advances revealed that this drug, in addition to its glucose-lowering action, might be promising for specifically targeting metabolic differences betwe- en normal and abnormal metabolic signaling. The knowledge gained from dissecting the principal mechanisms by which metformin works can help us develop novel treatments. The center of metformin's mechanism of action is the alteration of the energy metabolism of the cell. Metformin exerts its prevailing, glucose-lowering effect by inhibiting hepatic gluconeogenesis and opposing the action of glucagon. The inhibition of mitochondrial complex I results in defective cAMP and protein kinase A signalling in response to glucagon. Stimulation of 5'-AMP-activated protein kinase, although dis- pensable for the glucose-lowering effect of metformin, confers insulin sensitivity, mainly by modulating lipid metabolism. Besides its glucose-lowering effect, there is interest in actions of the drug of potential relevance to cardiovascular diseases and cancer. However, the underlying mechanisms of action remain elusive. Convincing data place energy metabolism at the center of metformin's mechanism of action in diabetes and may also be of importance in cardiovascular diseases and cancer. Here, we discuss the updated understanding of the antigliconeogenic action of metformin in the liver and the implications of the discoveries of metformin targets for the treatment of diabetes mellitus and cancer.