Efecto de la apocinina sobre las alteraciones renales inducidas durante la preeclampsia experimental en rata

Resumen

La preeclampsia (PE) es un trastorno multisistémico del embarazo caracterizado por hipertensión, proteinuria y edema, que se asocia con la disfunción endotelial generalizada y el estrés oxidativo. En el embarazo normal, los mecanismos de vasodilatación sugieren que el óxido nítrico (NO) es el más importante mediador en la reducción de la resistencia  vascular, mientras que en la PE la respuesta dilatadora dependiente de endotelio y mediada por el NO se encuentra reducida. Se ha demostrado que la inhibición de la síntesis del NO mediante la administración crónica de L-NAME en ratas preñadas, resulta en un modelo animal que ocasiona un síndrome similar a la PE, el cual cursa con hipertensión, insuficiencia renal, proteinuria, incremento de la producción anión superóxido y una reducción de la actividad de las enzimas antioxidantes renales como la catalasa (CAT), la superóxido dismutasa (SOD) y la glutatión peroxidasa (GPX). Debido al papel preponderante del estrés oxidativo en la PE, en el presente estudio evalumos si la inhibición de la producción de especies reactivas de oxígeno mediante el uso de un agente desacoplante de la NAD(P)H oxidasa como lo es la apocinina, podría revertir los signos de PE experimental en ratas. Para ello, se determinó el efecto de la apocinina sobre el número y el peso de los fetos, la presión arterial media, la proteinuria, la excreción urinaria de sodio y potasio y la actividad de las enzimas antioxidantes CAT, SOD y GPx de la corteza renal, en un modelo experimental de preeclampsia inducido por el tratamiento con L–NAME en ratas de 13 días de gestación. El tratamiento crónico con L-NAME en ratas preñadas incrementó la PAM (+20 mmHg), produjo proteinuria, redujo el peso promedio de los fetos, sin embargo no alteró significativamente el número de ellos. La inhibición de la sintasa del óxido nítrico en las ratas preñadas redujo la actividad de las tres enzimas antioxidantes evaluadas. El tratamiento crónico con apocinina, revirtió el incremento de la presión arterial, la proteinuria, la reducción del volumen urinario y de la excreción urinaria de sodio y potasio, así como la disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes inducida por el L-NAME en ratas preñadas. Estos hallazgos sugieren que la PE experimental cursa con alteración de la función renal asociada a la reducción de la actividad antioxidante. Igualmente indican que estas acciones están mediadas por un incremento de la producción de especies reactivas de oxígeno, por lo que el uso terapéutico de los antioxidantes  como estrategia farmacológica en la preeclampsia parece ser prometedor. Palabras clave: preeclampsia; apocinina; catalasa; superóxido dismutasa; glutatión peroxidasa

Preeclampsia (PE) is a multisystem disorder of pregnancy characterized by hypertension, proteinuria and edema. PE is associated with endothelial dysfunction, oxidative stress and decreased endothelial nitric oxide synthase activity. The mechanisms of normal pregnancy-associated vasodilatation uggest that nitric oxide (NO) is the most important mediator for the reduction of vascular resistance. Many studies demonstrated reduction of endothelium-dependent dilator response mediated by NO in PE. It has been shown that the inhibition of NO synthesis by chronic administration of L-NAME to pregnant rats results in an animal model which causes a PElike syndrome, which is associated with hypertension, renal failure, proteinuria, increased superoxide anion production and a reduction of the kidney activity of antioxidant enzymes such as catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPX). Due to the important role of oxidative stress in the PE, in this study we evaluated whether inhibition of the production of reactive oxygen species uncoupling NAD(P)H oxidase with apocynin, could prevent signs of experimental PE in rats. For this purpose, we determined the effect of apocynin on the number and the weight of the fetuses, mean blood pressure, proteinuria, urinary excretion of sodium and potassium and the activity of the renal cortex enzymes CAT, SOD and GPx, in an experimental model of preeclampsia induced by treatment with L-NAME in rats of 13 days of gestation. Chronic treatment with L-NAME in pregnant rats increased MAP (+20 mmHg), produced proteinuria and reduced the weight of the fetuses. The inhibition of nitric oxide synthesis in pregnant rats reduced the activity of the three antioxidants enzymes evaluated. Chronic treatment with apocynin, prevented the increase in blood pressure, proteinuria, volume reduction and decreased urinary excretion of sodium and potassium as well as the reduction of antioxidant enzyme activity induced by L-NAME in pregnant rats. These findings suggest that impaired renal function observed in the experimental PE is associated with the reduction of antioxidant activity which is prevented by apocynin treatment. Also indicate that these actions are mediated by increased production of reactive oxygen species, in consequence the therapeutic use of antioxidants as pharmacological strategy to prevent preeclampsia seems promising.