El Sistema Óxido Nítrico/GMPc como mecanismo de señalización de las Endotelinas en el Sistema Nervioso

Abstract

En el presente trabajo investigamos el mecanismo de señalización mediado por receptores de las endotelinas (ETs), en dos estructuras del sistema nervioso relacionadas con la función neuroendocrina, como son la eminencia media y la médula suprarrenal de la rata. Las tres isoformas de ETs incrementaron la producción de GMPc, en una magnitud similar y dependiente de la concentración. El IRL1620, un agonista selectivo del receptor ETB, también incrementó la formación de GMPc en ambas estructuras. El antagonista del receptor ETB, BQ-788, inhibió completamente el incremento de GMPc inducido por ET-1 o ET-3. Adicionalmente, la ET-1 estimuló la actividad de la sintetasa del óxido nítrico, tanto en la eminencia media como en la médula suprarrenal. En la médula suprarrenal, el incremento en la producción de GMPc inducido por las ETs o por el IRL fue bloqueado por el análogo de la L-arginina, N-nitro-L-arginina (L-NAME) y por dos inhibidores de la guanililciclasa soluble, el azul de metileno y el ODQ. Nuestros resultados demuestran que en dos estructuras del sistema nervioso, como la eminencia media y la médula suprarrenal, la estimulación del receptor ETB de las endotelinas se encuentra asociada a la activación de la sintetasa del óxido nítrico y al consecuente incremento de la formación de GMPc. Estos hallazgos sugieren un papel funcional de las ETs en estructuras del sistema nervioso mediante la formación de óxido nítrico y la activación de la guanililciclasa soluble.

ABSTRACT
We investigated the endothelins (ETs) signaling pathway in two structures of the nervous system related to neuroendocrine control, the median eminence (ME) and adrenal medulla (AM) of the rat. The three isoforms of ETs increased cGMP levels in similar degree and in a concentration-dependent maner. IRL-1620, a selective ETB receptor agonist, also increased the cGMP formation in both structures. ETB receptor antagonist, BQ-788 significantly inhibited the increase in ET-1 or ET-3-induced cGMP generation. Additionally, ET-1 stimulated nitric oxide synthase activity in the median eminence and adrenal medulla. In the adrenal medulla ETs or IRL-induced cGMP production was inhibited by L-arginine analogue, L-nitro-arginine-methyl-esther (L-NAME) and by two inhibitors of soluble guanylyl cyclase, methylene blue and ODQ. Our results demonstrated that in median eminece and adrenal medulla, endothelins stimulate NO-induced cGMP generation through ETB receptors, and they support the concept that endothelins could play a physiological role in nervous system through nitric oxide formation and soluble guanylyl cyclase activation.