Efecto de la Dronedarona sobre Leishmania mexicana y caracterización de su mecanismo de acción con respecto a la homeostasis de Ca2+ intracelular

Abstract

La Leishmaniasis es una enfermedad parasitaria generada por algunas especies del género Leishmania, tales como Leishmania mexicana. Según la OMS, esta enfermedad representa un grave problema de salud pública ya que está distribuida en 88 países causando 57.000 muertes al año. El tratamiento de primera línea de esta enfermedad es la quimioterapia, siendo las drogas utilizadas actualmente, Pentostan y Glucantime, dos compuestos que generan una serie de efectos tóxicos a nivel cardíaco, renal y hepático en los pacientes. La anfotericina B pertenece a las drogas de segunda línea utilizada contra la leishmaniasis. Sin embargo, por sus altos costos, poca disponibilidad y toxicidad, su uso se ha visto limitado. Por otra parte, la miltefosina representa uno de los mayores avances en el tratamiento de esta enfermedad, especialmente en la India, pero su teratogenicidad y el desarrollo de cepas resistentes han reducido su rango de aplicabilidad. En nuestro laboratorio se demostró que la amiodarona, una droga utilizada como agente antiarrítmico, genera la disrupción de la homeostasis de Ca2+ intracelular, ocasionando la muerte de parásitos como T. cruzi (Benaim y col., 2006) y L. mexicana (Serrano y col. 2009). Sin embargo, la amiodarona genera una serie de efectos secundarios, debido a que el yodo en su estructura se acumula en la tiroides, ocasionando toxicidad. Además, tiene efectos adversos a nivel pulmonar, neurológico y hepático. La dronedarona es una droga aprobada por la FDA (Food and Drug Administration), que al igual que la amiodarona, es utilizada como agente antiarrítmico. Sin embargo, la dronedarona carece de yodo. Por esta razón nos hemos planteado en este trabajo determinar el efecto in vitro que tiene esta droga sobre la viabilidad de Leishmania mexicana tanto en promastigotes como amastigotes así como el efecto que ejerce sobre la concentración de Ca2+ intracelular, el potencial electroquímico mitocondrial y los acidocalcisomas del parásito. Los resultados obtenidos demuestran que la dronedarona es capaz de afectar la viabilidad tanto de promastigotes como de amastigotes de L. mexicana, observándose un efecto dosis-dependiente. Esta droga produjo además un incremento en la concentración Ca2+ intracelular. También induce la desestabilización del potencial electroquímico mitocondrial y la alcalinización de los acidocalcisomas con mayor velocidad que la amiodarona. Estos resultados sugieren que la dronedarona es capaz de inducir la muerte del parásito, desestabilizando la homeostasis de Ca2+ intracelular, mediante la disrupción del potencial electroquímico mitocondrial y la alcalinización de los acidocalcisomas.