Insulina. Estructura, síntesis, secreción, depuración y degradación (Revisión) - González-Mujica, Freddy (Vitae, 2022)
La insulina es una hormona polipeptídica formada por 2 cadenas, una de 21 aminoácidos, la A y otra de 30 aminoácidos, la B, unidas por 2 enlaces disulfuro y existe un tercer enlace disulfuro dentro de la cadena A. La estructura secundaria es muy compleja para el tamaño de la molécula, presentando estructura α helicoidal y giros β en ambas cadenas y lámina β en la cadena B. La forma activa de la insulina es monomérica, así está en la circulación general, es la que se une al receptor y existe a concentraciones de 10-6 M. A concentraciones mayores se forman dímeros por interacciones entre las cadena B. En los gránulos secretorios de las células β la insulina forma hexámeros coordinados con 2 átomos de Zn2+ y es la forma de almacenamiento de la hormona. En humanos existe un solo gen de la insulina ubicado en el cromosoma 11p15.5 en el cual se encuentran 3 exones y 2 intrones. El ARNm maduro en 5’ posee 7-metil guanosina y en 3’ una cola de poliadenina, dicha molécula sirve de molde para la síntesis de la preproinsulina de 110 aminoácidos, ésta madura por la eliminación del péptido líder cuando entra al retículo endoplasmático dando origen a proinsulina la cual se pliega y forma los enlaces disulfuro antes de ser transferida al aparato de Golgi donde se elimina el péptido C dando la insulina la cual se almacena en gránulos secretorios. Existen controles transcripcionales y post-transcripcionales durante la síntesis de insulina y ambos procesos están bajo regulación. La secreción de insulina puede depender de los canales de K+ATP, mecanismo mediante el cual se libera insulina y está en relación directa a la glicemia y al metabolismo de la glucosa. La producción de ATP corre paralelo con la utilización de la glucosa lo cual incrementa la relación ATP/ADP y esto condiciona el cierre de los canales de K+ATP despolarizándose la membrana plasmática con la apertura de los canales de Ca2+ incrementándose la concentración intracelular del mismo y secretándose la insulina. El mecanismo independiente de los canales de K+ATP es mediado por las incretinas (péptido insulinotropico dependiente de glucosa GIP y el peptido1 similar al glucagón GLP1), las cuales se unen a su receptor y mediante unas proteínas G incrementan la actividad de la adenilato ciclasa y en consecuencia se eleva la cantidad de AMPc y con ello la actividad de la proteína quinasa A y de Epac 2 liberándose la insulina. Los mecanismos de secreción de insulina están regulados de manera muy precisa y se adecuan a los requerimientos metabólicos del organismo. La depuración de insulina ocurre en todas las células sensibles a la hormona pero en mayor medida en el hígado, riñón y músculo esquelético. La insulina unida al receptor es internalizada en vesículas endocíticas donde se inicia su degradación por la participación de una enzima específica que degrada insulina (IDE por sus siglas en inglés). Title Insulin. Structure, Synthesis, Secretion, Clearence and Degradation Abstract Insulin is a polypeptide hormone formed by 2 chains, one of 21 amino acids, A and another of 30 amino acids, B, linked by 2 disulfide bonds and a third disulfide bond exists within the A chain. The secondary structure is very complex for the size of the molecule, presenting α helical structure and β-turns in both chains and β-sheet in the B-chain. The active form of insulin is monomeric, so it is in the general circulation, also it is the one that binds to the receptor and exists at concentrations of 10-6 M. At higher concentrations dimers are formed by interactions between the B chains. In the secretory granules of the β cell the insulin forms hexamers coordinated with 2 Zn2+ atoms and is the form of storage of the hormone. In humans there is a single insulin gene located in the chromosome 11p15.5 in which 3 exons and 2 introns are found. Mature mRNA in 5' possesses 7-methyl guanosine and in 3' a polyadenine tail, which serves as a template for the synthesis of 110 amino acids preproinsulin. IT mature by eliminating the leader peptide when it enters the endoplasmic reticulum giving rise to proinsulin which folds and forms the disulfide bonds before being transferred to the Golgi apparatus where the C-peptide is removed giving the insulin which is stored in secretory granules. There are transcriptional and post-transcriptional controls during insulin synthesis and both processes are under regulation. Insulin secretion may depend on K+ATP channels, a mechanism by which insulin is released in direct relation to glycaemia and glucose metabolism. The production of ATP is parallel to glucose utilization, which increases the ATP / ADP ratio and this condition closure of the K+ATP channels depolarizing the plasma membrane with the opening of the Ca2+ channels, increasing its intracellular concentration and secreting the insulin. The mechanism independent of K+ATP channels is mediated by incretin (glucose-dependent insulinotropic peptide GIP and glucagon-like peptide1GLP1-), which bind to its receptor and by G proteins increase the activity of adenylate cyclase and consequently increases the amount of cAMP and thus the activity of protein kinase A and of Epac 2 are increased, releasing the insulin. The mechanisms of insulin secretion are regulated very precisely and are adapted to the metabolic requirements of the body. The clearance of insulin occurred in all cells sensitive to the hormone, but it is higher in liver, kidney and skeletal muscle. Insulin bounds to its receptor is internalized in endocytic vesicles where its degradation start by the action of a specific enzyme that degraded insulin (IDE).