ROL DE LA 3α,5α-TETRAHIDROPROGESTERONA (ALOPREGNANOLONA) EN EL CONTROL DE LA NEUROGÉNESIS DURANTE EL DESARROLLO Y EN EL CEREBRO ADULTO
Palabras clave:
neurogénesis, progenitor neural, 3α, 5α-tetrahidroprogesterona, alopregnenolona, GABA, neurogenesis, neural progenitor, 5α-tetrahydroprogesterone, allopregnanoloneResumen
El estudio de los factores que regulan la neurogénesis durante el desarrollo del sistema nervioso y en el adulto es indispensable para el desarrollo exitoso de estrategias terapéuticas. Entre estos factores se encuentran el GABA y el neuroesteroide, 3α,5α-tetrahidroprogesterona(3α,5α-THP o alopregnanolona), un potente modulador positivo del receptor GABAA. Demostramos que progenitores neurales PSA-NCAM+ aislados de cerebro de rata recién nacida eran capaces de sintetizar in vitro tanto GABA como 3α,5α-THP, los cuales estimulaban de manera autocrinao paracrina la proliferación de estas células vía receptor GABAA. Por otra parte, establecimos la distribución de la enzima responsable de la síntesis de la 3α,5α-THP, en el cerebro de rata durante el desarrollo embrionario y postnatal y en el cerebro adulto. La expresión de la enzima es significativa en las zonas neurogénicas, desdelas etapas embrionarias hasta las postnatales, y aunque disminuye durante el desarrollo,persiste en los nichos neurogénicos del adulto. Los resultados sugieren que la 3α,5α-THPpudiese participar en el control de la neurogénesis in vivo. Finalmente, estudiamos in vivo,el efecto de la 3α,5α-THP sobre la proliferación de los progenitores neurales (PN) de unnicho neurogénico del adulto; la zona subventricular y la corriente migratoria rostral. Los resultados revelaron un efecto dual de la 3α,5α-THPsobre la proliferación de estos PN; inhibitorio a bajas concentraciones y estimulatorio, a altas concentraciones vía receptores GABAA. El conjunto de estos resultados apoya el posible rol de la 3α,5α-THP en el control de la neurogénesis durante el desarrollo y en el cerebro adulto.
ROLE OF 3α,5α-TETRAHYDROPROGESTERONE(ALLOPREGNANOLONE) IN NEUROGENESIS DURINGDEVELOPMENT AND IN THE ADULT BRAIN
Abstract: The study of factors that regulate neurogenesis during nervous system development and inthe adulthood is essential for the successful development of therapeutic strategies. Amongthese factors are GABA and the neurosteroid3α,5α-tetrahydroprogesterone (3α,5α-THP oallopregnanolone), a potent positive modulator of GABAA receptor. We demonstrated thatneural progenitors PSA-NCAM+ isolated from newborn rat brain were able to synthetize in vitro, GABA and 3α,5α-THP, which both stimulated, in a autocrine or paracrine manner,the proliferation of these cells acting through GABAA receptor. Furthermore, we establishedthe distribution of the enzyme responsible for the synthesis of 3α,5α-THP in the rat brainduring embryonic and postnatal development and in the adult brain. The enzymeexpressionissignificant in neurogenic zones, from embryonic to postnatal stages and even if it decreasesduring development, it persists in adult neurogenic niches. These results suggest that3α,5α-THP could participate in the control of neurogenesis in vivo. Finally, we studiedinvivo, the effect of 3α,5α-THP on the proliferation of neural progenitors (NP) belonging toan adult neurogenic niche; the subventricular zone and rostral migratory stream.The resultsrevealed a dual effect of 3α,5α-THP on NP proliferation; inhibitory at low concentrationsand stimulatory, at high concentrations, through GABAA receptors. All these results supportthe possible role of 3α,5α-THP in the control of neurogenesis during development and inthe adult brain.
