INTRODUCCIÓN

Los corticoesteroides suprimen la inflamación pulmonar e inhiben las respuestas inmunitarias. En la infección por SARS-CoV, al igual que con la influenza, la inflamación sistémica durante la primera semana se asocia con resultados adversos como muerte e ingreso a la unidad de cuidados intesnivos (UCI)⁽¹⁾. En el SARS (del inglés Severe Acute Respiratory Syndrome), la inflamación persiste después de la eliminación viral⁽²⁾, y en la histología a nivel pulmonar tanto en las infecciones por SARS como por MERS (del inglés Middle East Respiratory Syndrome) se observa inflamación y daño alveolar difuso⁽³⁾.

Aún persisten dudas en el uso de esteroides en COVID-19, por ejemplo, la terapia con corticoesteroides en el rango de 6 mg de dexametasona (o equivalente) por día probablemente tenga un efecto positivo en pacientes que requieren ventilación mecánica, sin embargo, persisten considerables dudas en pacientes con enfermedad leve, pacientes mayores de 70 años y pacientes con diabetes, por lo que es responsabilidad de los médicos evaluar los posibles riesgos y beneficios individuales de los corticoesteroides en pacientes con esta patología, en lugar de usarlos de forma rutinaria hasta que existan más datos disponibles⁽⁴⁾. Durante la pandemia actual de la enfermedad por SARS-CoV-2, muchos protocolos terapéuticos adoptados en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) y los Departamentos de Enfermedades Infecciosas incluyen corticoesteroides sistémicos a dosis altas para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria moderada y grave, como se indica en el Síndrome de Dificultad Respiratoria Agudo (SDRA). Incluso en el SDRA no relacionado con COVID-19, las principales indicaciones para el tratamiento con esteroides son la respuesta probable del proceso desencadenante patológico subyacente y las comorbilidades del paciente; en ausencia de estas condiciones, solo hay evidencia modesta de reducción de la mortalidad cuando éstos se administran de manera temprana (dentro de los primeros 14 días) en presencia de insuficiencia respiratoria grave persistente a pesar de la terapia estándar⁽⁵⁾. Como médicos clínicos, creemos que las potentes propiedades antiinflamatorias de los esteroides sintéticos están bien definidas, pero que aún falta evidencia definitiva que demuestren la eficacia superior de otras estrategias antiinflamatorias en comparación a los esteroides, al menos en el COVID-19.

El mecanismo específico por el cual los esteroides actuarían sobre la inflamación pulmonar sostenida, así como la definición del mejor fármaco a utilizar e incluso la duración adecuada del tratamiento, siguen siendo objetivos de los ensayos clínicos en curso. De hecho, aunque los esteroides sintéticos comparten una marcada acción antiinflamatoria y escasos efectos mineralocorticoides, su bioequivalencia y diferentes cinéticas deben considerarse cuidadosamente, debido a la elevada variabilidad de la farmacocinética individual, uso y prescripción adecuada de estos fármacos, ya que éstos pueden desencadenar efectos adversos diversos que podrían impactar negativamente el curso clínico del paciente con COVID-19. Además, muchos de los fármacos actualmente considerados en el manejo del paciente con esta patología pueden potenciar la vida media y la aparición de efectos adversos de los corticoesteroides, o algunos efectos adversos de estos otros fármacos pueden simular complicaciones asociadas al uso de corticoesteroides, lo que podría conllevar a una suspensión precoz e inoportuna de los mismos. Por estas razones, se ha generado este artículo para homogeneizar la prescripción y vigilancia del uso de corticoesteroides en pacientes ambulatorios y hospitalizados.

Esteroides y COVID-19: una revisión de la evidencia

En el pasado, la administración de esteroides no demostró de manera clara una mejoría en la tasa de mortalidad de los pacientes afectados por neumonía relacionada con el SARS-CoV frente a posibles efectos colaterales, sin embargo, pareció reducir la eliminación en el tracto respiratorio del coronavirus asociado con el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV)⁽⁵⁾.

Los corticoesteroides se utilizan a menudo en la neumonía viral, particularmente cuando existen condiciones específicas y comorbilidades determinadas como exacerbación del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, shock séptico refractario a la reanimación con líquidos y administración de vasopresores. En una revisión de Cochrane los casos de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda la evidencia encontrada para uso de esteroides en estos casos fue de certeza baja con respecto a que los corticosteroides pueden reducir la mortalidad temprana por todas las causas (hasta tres meses). No se sabe si los corticosteroides hacen poca o ninguna diferencia en la mortalidad tardía por todas las causas (después de tres meses) o en la duración de la asistencia respiratoria mecánica; la certeza de la evidencia fue muy baja para estos resultados. Se encontró evidencia de certeza baja de que los días sin ventilador hasta el día 28 pueden mejorar con los corticosteroides⁽⁶⁾.

Los pacientes con COVID-19 severo pueden desarrollar una respuesta inflamatoria sistémica que puede llevar a daño pulmonar y falla multiorgánica. Se ha propuesto que el potente efecto antiinflamatorio de los corticoesteroides puede prevenir o mitigar estos efectos deletéreos. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto realizado en pacientes hospitalizados con COVID-19, el RECOVERY trial (¨The Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy trial¨), se demostró que la tasa de mortalidad fue menor entre aquellos pacientes que recibieron dexametasona en comparación con aquellos que recibieron cuidado estándar. Este beneficio se observó en pacientes que ameritaron uso de oxígeno en la admisión, mientras que no se evidenció beneficio en su uso en pacientes que no ameritaron uso de oxígeno al ingresar al estudio⁽⁷⁾.

Hasta la fecha que se realizó este documento, solo el estudio anteriormente mencionado ha generado evidencia sólida sobre el uso de estos fármacos en el contexto de COVID-19, por lo que la toma de decisiones debe estar sustentada en el protocolo de dicho estudio. Considerar otros esquemas propuestos por instituciones o sugerencias de manejos realizados por comités de infecciones locales, sigue y seguirá siendo un ejercicio médico basado en la experiencia o en la fisiopatología y farmacología, sin evidencia clara que lo respalde.

Los estudios retrospectivos de cohortes y series de casos más pequeños han arrojado resultados contradictorios sobre la eficacia de los corticoesteroides para el tratamiento de COVID-19. Varios estudios demostraron el beneficio clínico de usar metilprednisolona a dosis bajas y prolongadas en el inicio del curso de la infección, evidenciando una resolución más rápida de la hipoxia, menor necesidad de ventilación mecánica, menor número de traslados a la UCI, estadías hospitalarias más breves y menor mortalidad⁽⁸⁾. Además, otros estudios sugieren un beneficio de los corticoesteroides para reducir la mortalidad general en pacientes con enfermedad moderada, enfermedad grave y SDRA^(9,10), lo cual es consistente con los resultados del estudio RECOVERY. Por el contrario, el estudio de Jerónimo y col, realizado en Brasil, sugiere que un curso corto de Metilprednisolona en pacientes hospitalizados con COVID-19 no reduce la mortalidad en la población general⁽¹¹⁾, y los resultados informados para otros estudios, incluido un metaanálisis de 15 estudios en pacientes con enfermedades por coronavirus (como COVID-19, SARS, MERS)⁽¹²⁾ y una revisión retrospectiva de pacientes críticamente enfermos con COVID-19, sugieren un mayor riesgo de disfunción multiorgánica y ningún beneficio en la mortalidad (y potencialmente un mayor riesgo de muerte) con el uso de corticosteroides⁽¹³⁾.

El estudio de Li y col.⁽¹⁴⁾ ha proporcionado más datos sobre el papel de la terapia con pulsos de corticoesteroides en COVID-19, a través de un estudio retrospectivo con 475 pacientes con COVID no severo, en el cual esencialmente agrupa pacientes sin insuficiencia respiratoria significativa o dificultad respiratoria, confirmando que no hubo mejoría en los resultados. En este estudio el tiempo de eliminación del virus y la duración de la estancia hospitalaria se prolongó significativamente en aquellos que recibieron corticoesteroides, con implicaciones importantes en la diseminación intrahospitalaria y la utilización de recursos. Tal como se espera de un estudio retrospectivo, los grupos de pacientes con esteroides y sin esteroides no coincidían, lo que sugiere un posible sesgo de selección, ya que la cohorte de pacientes que recibieron esteroides es mayor y presentaba más alteraciones de los marcadores sanguíneos para estimar la severidad de la infección, como recuento de linfocitos, lactato deshidrogenasa (LDH) y proteína C reactiva (PCR). También existían diferencias significativas en el número y tipo de terapias experimentales utilizadas en cada grupo.

Los resultados de estos estudios deben interpretarse con cautela, ya que son retrospectivos y presentan metodologías cuestionables. Se ha realizado un análisis del nivel de evidencia con base en el sistema GRADE de dichos estudios para contrastar la información incluida y minimizar el error de análisis de los mismos (Tabla 1).

El estudio de Jerónimo y col⁽¹¹⁾ no encontró evidencia de una mejor supervivencia en la población en general con un ciclo corto de metilprednisolona intravenosa en pacientes hospitalizados por COVID-19, pero el análisis de subgrupos encontró una menor tasa de mortalidad en los pacientes mayores de 60 años que recibieron metilprednisolona, y estos pacientes fueron los que también presentaban un estado inflamatorio sistémico documentado por valores elevados de PCR.

Consideraciones en relación al monitoreo de eventos adversos e interacciones entre drogas⁽¹⁵⁾

1. Los médicos clínicos deben vigilar a los pacientes que estén recibiendo dexametasona para efectos adversos como: hiperglucemia (Tabla 2), infecciones secundarias, efectos psiquiátricos, necrosis avascular, entre otros.

2. El uso prolongado de corticoesteroides puede incrementar el riesgo de reactivación de infecciones latentes como hepatitis B (HBV), virus del herpes, estrongiloidiasis y tuberculosis⁽¹⁵⁾. El riesgo de reactivación de infecciones latentes en un curso de esteroides de 10 días de dexametasona (6 mg/día) no está bien definido. Al iniciar el tratamiento con dexametasona se debe hacer el adecuado descarte y tratamiento para reducir el riesgo de hiperinfección por Strongyloides stercoralis en todos los pacientes⁽¹⁶⁾, al igual que se debe considerar la posibilidad de reactivación de HBV⁽¹⁷⁾.

3. La coadministración de Remdesivir y dexametasona no ha sido formalmente estudiada, pero no se predice una interacción farmacocinética entre ambos⁽¹⁸⁾. En este contexto clínico, no se puede subestimar el riesgo potencial de interacciones farmacocinéticas significativas entre el tratamiento antirretrovírico y el tratamiento con esteroides, como se ha observado en pacientes tratados con fármacos como el Ritonavir (RTV), que actúa como potente inhibidor de las enzimas del citocromo P4503A. Por esta razón, la coadministración de RTV y corticoesteroides puede potenciar la exposición a estos últimos, metabolizados a través del CYP450 y CYP3A⁽¹⁹⁾.

Consideraciones prácticas para el uso de esteroides

La vida media, duración de acción y frecuencia de administración varía entre los distintos corticoesteroides, por lo que es útil recordar su farmacodinamia⁽¹⁵⁾, potencia y dosis equivalentes (Tabla 3).

• Corticoesteroides de acción prolongada:

  1. Dexametasona: Vida media de 36 a 72 horas, administrar 1 vez al día.

• Corticoesteroides de acción intermedia:

  1. Prednisona y Metilprednisolona: Vida media de 12 a 36 horas administrar 1 vez al día o en dosis dividida 2 veces al día.

• Corticoesteroides de acción corta:

  1. Hidrocortisona: Vida media de 8 a 12 horas; administrar en dosis dividida 2 a 4 veces al día.

Vigilancia de insuficiencia suprarrenal en COVID-19 y uso de esteroides

La capacidad de los esteroides sintéticos de inducir una inhibición persistente del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA), incluso después de un corto período de tratamiento, no es claramente predecible debido a la alta variabilidad interindividual en la farmacocinética y la sensibilidad de los receptores de corticoesteroides, existiendo una predisposición individual, por lo que personas susceptibles a los esteroides pueden presentar supresión del eje HPA con ciclos cortos de esteroides de 5 días de duración, incluso en dosis bajas. Estudios recientes han reportado insuficiencia suprarrenal en pacientes en tratamiento con prednisolona a 5 mg/día y una mortalidad aumentada luego de la interrupción del mismo⁽²⁰⁾.

Aunado a ello, son bien conocidos los cambios patológicos en el metabolismo y la acción del cortisol en pacientes críticamente enfermos, como su degradación reducida, niveles alterados de proteínas de unión, entre otros⁽²¹⁾.

Fisiológicamente el hipotálamo segrega hormona liberadora de corticotropina (CRH), la cual estimula la liberación de hormona adenocorticotropa (ACTH) de la pituitaria anterior. La ACTH conduce a la liberación de cortisol de la zona fasciculada de la glándula suprarrenal, la cual a su vez ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de CRH y ACTH. La administración de corticoesteroides exógenos, incluso en pequeñas dosis durante sólo unos pocos días, conduce a una supresión medible del eje HPA al disminuir la síntesis y secreción de CRH y al bloquear las acciones tróficas y liberadoras de ACTH de CRH en la hipófisis anterior. Esto conduce a la síntesis suprimida de propiomelanocortina (POMC), ACTH y otros péptidos derivados de POMC y, más tarde, a la atrofia de las células corticotropas de la pituitaria anterior. Como resultado, en ausencia de ACTH, la corteza suprarrenal pierde la capacidad de producir cortisol. Sin embargo, la corteza suprarrenal conserva la capacidad de secretar suficiente cortisol y mineralocorticoides por un período, ya que esta última función depende principalmente del sistema renina-angiotensina más que de la ACTH. La inhibición de la función del eje HPA inducida por corticoesteroides exógenos puede persistir durante 6 a 12 meses después de que se retira el tratamiento⁽¹⁵⁾ .Siempre que se realice la retirada de los esteroides sintéticos, se debe prestar especial atención a la fase consiguiente de insuficiencia suprarrenal⁽²²⁾.

Considerando que la evaluación de las concentraciones de cortisol y su respuesta a la estimulación con ACTH es poco factible en pacientes críticamente enfermos, se debe considerar la oportunidad de un tratamiento de reemplazo transitorio con hidrocortisona hasta el final de la enfermedad. Sin duda, la variabilidad individual de la farmacocinética de los esteroides hace poco probable predecir su potencial efecto sobre la aparición de insuficiencia suprarrenal, exceptuando, las condiciones enumeradas en la tabla 4.

La aparición de insuficiencia suprarrenal es incluso más probable en esquemas terapéuticos que incluyen RTV⁽²³⁾ al aumentar las concentraciones de los otros fármacos metabolizados por su misma vía, tal como los corticoesteroides. Este inhibidor de la proteasa es capaz de promover una condición hipercortisolémica iatrogénica, que a su vez conduce a una síntesis y liberación reducida de CRH y ACTH, induciendo un estado hipocortisolémico posterior⁽²⁴⁾.

Por estas razones, la interrupción abrupta de un esteroide sistémico, particularmente cuando se asocia con RTV, podría ser peligrosa en pacientes que se encuentren en UCI. Al mismo tiempo, los efectos secundarios frecuentes de otros tratamientos combinados, como la hipoglucemia por hidroxicloroquina (la cual se encuentra presente también como alternativa terapéutica en las guías de manejo del Ministerio del poder popular para la Salud⁽²⁴⁾, a pesar de la evidencia actual no demuestra su utilidad clínica y que condiciona un incremento de los efectos adversos) y diarrea por los fármacos antivirales, podrían enmascarar un nuevo estado hipocortisolémico, que a la inversa requeriría rápidamente una terapia de reemplazo suprarrenal. Además, debido a la alta homología con la estructura del SARS-CoV original, también se ha planteado la hipótesis de que los anticuerpos producidos contra el SARS-CoV-2 reaccionan de forma cruzada con el péptido ACTH, contribuyendo potencialmente a una deficiencia relativa de cortisol⁽²⁵⁾.

Aún más importante, la insuficiencia suprarrenal está asociada a una reducción significativa de la función de las células asesinas naturales que, a su vez, perjudicaría el reconocimiento y la eliminación de las células infectadas por virus⁽²⁵⁾. En consecuencia, los pacientes en un estadio de hiporcortisolemia deben ser vigilados por un posible resurgimiento del estado infeccioso, pero, a pesar de esto, la nueva inmunodeficiencia antiviral adquirida podría estar asociada con un aumento de la mortalidad en infecciones respiratorias como en COVID-19.

El reconocimiento de la discapacidad de HPA puede ser un desafío. De hecho, los síntomas de hipoadrenalismo como fatiga, hipotensión, pérdida de peso, náuseas, vómitos y dolor abdominal son absolutamente inespecíficos y pueden confundirse con los provocados por una enfermedad infecciosa grave. Aunado a ello, especialmente los pacientes con diagnóstico previo de insuficiencia suprarrenal, se consideran pacientes frágiles, y la abstinencia de esteroides también puede precipitar una crisis suprarrenal, que representa una complicación potencialmente mortal. En este escenario, debe sospecharse insuficiencia suprarrenal cuando la concentración de sodio es baja <135 mEq/L y se diagnostica sobre la base de niveles de cortisol sérico matutino <80 nmol/L o <3 ug/dL, o pico de cortisol <550 nmol/L o <20 ug/dL tras la estimulación con ACTH sintética. La medición de cortisol debe posponerse al menos una semana después de la reducción y retirada de corticoesteroides exógenos⁽²⁵⁾.

Se desconoce la prevalencia de insuficiencia suprarrenal posterior a la administración de corticoesteroides. Esta condición es a menudo subdiagnosticada, especialmente cuando los pacientes no son evaluados endocrinólogos⁽²⁶⁾. Aunque generalmente el tratamiento a corto plazo (<3 semanas) no conduce a la supresión del eje HPA, en individuos predispuestos puede ocurrir incluso luego de una administración breve de tan solo 5 días y a dosis bajas. En un estudio reciente, se observó insuficiencia suprarrenal en pacientes que tomaban prednisolona 5 mg/día, con un aumento de la mortalidad tras la interrupción del tratamiento⁽²⁶⁾.

Por lo tanto, también en pacientes afectados por COVID-19 y tratados con altas dosis de esteroides, es necesario realizar una reducción de dosis adecuada, y si se producen eventos estresantes como enfermedad, lesión o cirugía, se debe aumentar la dosis de los mismos. Debido a su vida media corta, la hidrocortisona generalmente se asocia con una recuperación más rápida de la función HPA. Por esta razón, el manejo del paciente debe basarse en un control diario de los valores de presión arterial, peso, niveles de sodio sérico y síntomas clínicos que indiquen deterioro suprarrenal. Finalmente, es importante recordar que los niveles de cortisol sérico deben medirse por la mañana, previo a la administración de esteroides(16). En la figura 1 se observa el algoritmo ara el manejo de esteroides en pacientes con COVID -19.

Figura 1
Algoritmo para el manejo de esteroides en pacientes con COVID -19

Para finalizar, la administración de dosis suprafisiológicas de corticoesteroides en la neumonía viral sigue siendo un tema de debate. Con basamento en las consideraciones anteriores, creemos que los esteroides sistémicos no deben descartarse en pacientes críticamente enfermos, proporcionando la escala de dosis correcta. Debemos considerar que la respuesta suprarrenal normal al estrés se estima en un aumento de cinco a diez veces, y no hay duda de que la infección por SARS-CoV-2 representa una condición de estrés dramático y prolongado. Por otro lado, los conocimientos sobre la capacidad del eje HPA endógeno para responder adecuadamente en esta condición son escasos, y como se necesita una respuesta HPA adecuada en COVID-19 la cual no sabemos con certeza si ocurre, creemos que esto debería representar una buena razón más para considerar los corticoesteroides para el tratamiento de estos pacientes.

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Información adicional

Cómo citar: Aure G, Carrera-Viñoles F, Requiz Z, Morante M, Rodríguez J. Esteroides y COVID-19: una revisión de la evidencia en crecimiento durante la pandemia. Rev Digit Postgrado. 2021; 10(2): e312. doi: 10.37910/RDP.2021.10.2.e312

Conflicto de interés: los autores declaran no tener conflicto de interés.