Papel de la Angiotensina II en la resistencia a la insulina neuronal en un modelo experimental de diabetes tipo 2 en ratas

Resumen

La insulina es una señal clave para el estado nutricional, la cual induce respuestas centrales a través del hipotálamo.La activación del receptor de insulina en el hipotálamo (IR) reduce la ingesta de alimentos y la liberación de glucosa hepática. Se desconoce si estos mecanismos se encuentran alterados en la diabetes tipo 2 (DM2). Debido a que se conoce que el tratamiento crónico con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (IECA) o los bloqueantes de los receptores AT1 reducen la incidencia de DM2 en individuos hipertensos, y tanto los receptores AT1 y como los de la insulina coexisten en regiones clave para el control de balance de energía, nos hemos planteado evaluar la posible participación de la angiotensina II (ANG II) en las acciones de insulina cerebral en condiciones de diabetes. Por ello, desarrollamos un modelo animal de la DM2 con dieta alta en grasas durante 12 semanas (40% de la carga de grasa / semana).Adicionalmente, se determinaron los cambios en los niveles de glicemia en ratas tratadas intracerebroventricularmente (ICV) con ANG II, insulina o insulina II+ANG.Se emplearon ratas Sprague-Dawley (100 ± 20 g), las cuales se dividieron en dos grupos: control (dieta estándar) y DAG (dieta alta en grasas). Después de diez semanas, las ratas DAG recibieron una dosis única de estreptozotocina (35 mg/kg, ip). En la semana 12 se evaluó la resistencia a la insulina mediante la prueba de tolerancia a la glucosa, y de inmediato las ratas fueron canuladas- ICV. Tres días después, los animales recibieron el tratamiento correspondiente y se recogió la sangre de la vena de la cola a 0 y de 2 horas. La concentración de glucosa se determinó mediante el método de glucosa oxidasa.Nuestros resultados muestran que ANG II-ICV aumenta, mientras que la insulina-ICV disminuye los niveles de glucosa periférica. Igualmente, la administración central de ANG II inhibió la reducción de la glicemia inducida por la insulina central en ratas normales. En las ratas diabéticas, el efecto de la administración de ANG II-ICV fue mayor, mientras que la acción hipoglicemiante inducida por la insulin-ICV se redujo signifi cativamente. Nuestros resultados demuestran que en este modelo de animales diabéticos hay una desregulación en la capacidad de la insulina del cerebro para modular los niveles de glucosa periférica, e indican que la ANG II parece jugar un papel importante en la resistencia neuronal a la insulina.

Insulin is a key signal of the nutritional status, which induces central responses through the hypothalamus. The activation of the hypothalamic insulin receptor (IR) decreases food intake and hepatic glucose release. It is unknown whether these mechanisms are altered in type 2 diabetes (DM2). Since it has been reported that, chronic treatment with ACEI or ARB reduces the incidence of DM2 in hypertensive individuals, and both angiotensin II-AT1 and IR receptors are co-localized in key regions for the control of energy balance, we were prompted to assess the possible involvement of angiotensin II (ANG II) on brain insulin actions in diabetic conditions. Thus, we developed an animal model of DM2 with high fat diet during 12 weeks (40% fat load/week). We determined the changes in glycemia levels in rats treated intracerebroventricularly (ICV) with ANG II, insulin or ANG II +insulin. Sprague-Dawley rats (100±20g) were divided into two groups: Control (standard diet) and HFD (Highfat diet). After ten weeks, HFD rats received a single dose of streptozotocin (35 mg/kg, ip). At week 12 the state of insulin resistance was assessed by the glucose tolerance test, and immediately rats were ICV-cannulated. Three days after, animals received the correspondent treatment and blood was collected from the tail vein at 0 and 2 hr. Glucose concentration was measured by glucose oxidase method. Our results show that ICV-ANG II increased while ICV-insulin decreased peripheral glucose levels.ICV-ANG II blunted the reduction of glycemia induced by central insulin in normal rats. In diabetic rats, ICVANG eff ect was increased, while ICV-insulin induced hypoglycemic action was signifi catively reduced. Our results demonstrate that in this diabetic animals model there is a dysregulation in the brain insulin capacity to modulate peripheral glucose levels, and they indicate that ANG II seems to play an important role in neuronal resistance to insulin.