Efecto de la Dronedarona sobre Trypanosoma cruzi y Trypanosoma evansi y determinación de su mecanismo de acción

Abstract

La sexta parte de la población mundial está afectada por enfermedades tropicales, de las cuales las enfermedades parasitarias ocupan un lugar principal. El desarrollo de nuevas terapias en este campo ha sido lento, en parte debido a que muchas de las enfermedades parasitarias tienen su mayor incidencia en los países más pobres y, por lo tanto, el desarrollo de nuevos productos, tanto para el diagnóstico como en el tratamiento, que implican importantes inversiones, no se ha dado hasta el presente. Entre estos parásitos se encuentran los tripanosomatidios, tales como Trypanosoma cruzi causante de la enfermedad del Chagas. Por otra parte la tripanosomosis equina, causada por T. evansi, es de gran importancia veterinaria y presenta una distribución mundial. En Venezuela esta tripanosomosis está distribuida de forma endémica y estudios realizados en la sabana venezolana indican una seroprevalencia de 80% de tripanosomosis equina en caballos de trabajo ganadero. Los tripanosomatidios poseen una variedad de mecanismos que regulan la entrada y la salida de Ca2+ a estas células. Existen drogas capaces de alterar la regulación de Ca2+ intracelular, como la amiodarona, la cual se ha demostrado en nuestro laboratorio, que produce la disrupción de la concentración citoplasmática de Ca2+ ([Ca2+]i) tanto en T. cruzi como en L. mexicana, causando la muerte de estos. La dronedarona es un derivado del benzofurano que ha sido desarrollada para superar la limitación de yodo asociado a efectos adversos de la amiodarona. Nos planteamos como objetivo general de este trabajo especial de grado conocer y determinar el efecto de la dronedarona en la viabilidad de T. cruzi y T. evansi in vivo e in vitro, así como establecer su mecanismo de acción. La dronedarona ejerció un efecto sobre ambos parásitos, incrementando la [Ca2+]i, mediante la liberación de este ión desde la mitocondria y los acidocalcisomas, consecuencia de la alteración del potencial electroquímico mitocondrial y la alcalinización de los acidocalcisomas. La dronedarona también ejerce un efecto inhibitorio en el crecimiento de epimastigotes de T. cruzi. Más relevante es el efecto tripanocida ejercido sobre células de mamífero (Vero) infectadas con amastigotes de T. cruzi, ya que esta es la fase clínicamente relevante. En este sentido, la dronedarona promete ser un tratamiento eficaz contra el “mal de Chagas”. Por otra parte, la dronedarona no fue efectiva como agente quimioterapéutico en ratas infectadas con T. evansi.