Efectos de combinaciones de Benznidazol y Tetrahidroquinolinas sustituidas sobre la proliferación de Trypanosoma cruzi y su Ca2+-ATPasa de membrana plasmática

Abstract

Resumen La enfermedad de Chagas es una parasitosis endémica de América, potencialmente mortal, que afecta a más de 8 millones de personas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi. Actualmente existen dos tratamientos: el Nifurtimox y el Benznidazol, que aunque eficaces como tripanocidas en la fase aguda de la enfermedad, son deficientes en la fase crónica, generando efectos secundarios perjudiciales en el paciente y resistencia en el parásito, por lo que las investigaciones han avanzado hacia el desarrollo de nuevas clases de tripanocidas derivados de productos naturales, que pudiesen minimizar los problemas antes mencionados. Muchos de los efectos de drogas tripanocidas han sido relacionados con la alteración de la homeostasis intracelular de Ca2+, lo cual conlleva a la pérdida de viabilidad del parásito, describiéndose así como posibles blancos a los distintos sistemas encargados de la regulación del Ca2+ intracelular, entre ellos la Ca2+-ATPasa de membrana plasmática (PMCA), la cual está siendo considerada como un posible blanco de acción de drogas. En este sentido, dos tetrahidroquinolinas sustituidas derivadas de plantas de clavo y canela (DM191 y DM231), tienen un importante efecto antiproliferativo en epimastigotes de Trypanosoma cruzi, observándose que las mismas provocan la alteración de la homeostasis de Ca2+. Considerando las ventajas de las terapias combinadas, las cuales permiten disminuir la dosis de los medicamentos usados potenciando sus efectos y minimizando el riesgo de generar resistencia, en este proyecto se evaluó el efecto de las combinaciones del Benznidazol y las tetrahidroquinolinas DM231 y DM191 sobre la proliferación de epimastigotes de T. cruzi, obteniéndose un efecto sinergístico en todos los casos, observándose además un efecto importante de las mismas sobre la actividad de la PMCA del parásito sin afectar la PMCA de humanos. Estudios in silico de acoplamiento molecular evidenciaron también la posibilidad de interacción de estos compuestos con la proteína, sugiriéndose así la posibilidad de que esta enzima sea blanco de acción de compuestos tripanocidas que afecten la homeostasis de Ca2+ en este parásito. Palabras clave: Trypanosoma cruzi, Benznidazol, tetrahidroquinolina, PMCA, sinergismo