Determinación del polimorfismo del gen haptoglobina y su correlación con los genotipos de los polimorfismos rs429358 y rs7412 del gen Apoe en pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío

Abstract

Resumen La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, causante de una alteración significativa de la estructura y función del cerebro, ocasionando pérdida progresiva de la memoria y de las funciones cognitivas. Es una enfermedad multifactorial sin causa única conocida, y varios factores de riesgo, modificables y no modificables, han sido asociados con su desarrollo y progresión. Se han descrito dos biomarcadores potenciales de EA, el factor derivado de pigmentos epiteliales (PEDF) y la haptoglobina (Hp). La Hp es una α2-sialoglicoproteína reactiva de fase aguda, sintetizada principalmente por los hepatocitos en respuesta a la secreción de citoquinas durante procesos inflamatorios. La Hp tiene efecto anti-inflamatorio, por lo que se ha hipotetizado que las concentraciones incrementadas de Hp en pacientes con EA se deben a una respuesta inmunitaria a la reacción inflamatoria del cerebro. Asimismo, se ha descrito una asociación entre las concentraciones de Hp y la severidad de la discapacidad cognitiva, reflejando el incremento de la respuesta anti-inflamatoria contra la neuroinflamación desarrollada en la EA. La interacción entre ApoE y el péptido β amiloide (Aβ) es crucial para limitar la neurotoxicidad del péptido Aβ y por promover su limpieza de la zona extracelular, donde se acumula formando las placas seniles. Se ha demostrado que la Hp, más que dificultar la interacción entre ApoE y Aβ, promueve la conformación del complejo entre Aβ y ApoE. El riesgo de desarrollar EA podría no estar únicamente relacionado con la presencia de diferentes isoformas de ApoE o limitada a efectos específicos de ApoE en el metabolismo de los lípidos o el péptido Aβ, sino también está influenciado por las concentraciones de ligandos críticos, tales como la Hp, capaz de influenciar la interacción ApoE/ Aβ y/o las funciones de ApoE. Por todo lo antes expuesto planteamos el siguiente objetivo: Estudiar el polimorfismo del gen HP y su correlación con los polimorfismos rs429358 y rs7412 del gen APOE en pacientes con EA de inicio tardío. Para alcanzar dicho objetivo se analizó el ADN, obtenido de muestras de sangre periférica, de 55 pacientes con EA (casos) y 77 individuos aparentemente sanos (controles) genotipificados para los polimorfismos rs429358 y rs7412 del gen APOE. El polimorfismo del gen HP se determinó mediante PCR-SSP (iniciadores de secuencias específicas). Las frecuencias se estimaron por conteo directo, las diferencias entre los grupos se evaluó por la prueba de ji cuadrado (X2) Mantel -Haenszel usando tablas de contingencia 2x2. Al realizar las comparaciones de las frecuencias de los genotipos del gen HP, se observó una frecuencia significativamente incrementada del genotipo HP2-2 (OR: 2.15; IC 95%: 1.05-4.40; pc: 0,031) y del alelo HP2 (OR: 1.88; IC 95%: 1.07-3.29; pc: 0,026) en los pacientes con EA. En contraste, en los individuos sanos se observó una frecuencia significativamente incrementada del alelo HP1 (OR: 0.53; IC 95%: 0.30-0.93; pc: 0,026). Estos resultados sugieren que la presencia del alelo HP2 y del genotipo homocigoto HP2-2 confiere mayor riesgo a desarrollar EA, mientras que la presencia del alelo HP1 confiere protección. En conclusión el polimorfismo del gen HP está asociado con el desarrollo de de la EA de inicio tardío en la población venezolana, sin embargo, esta asociación no es independiente de la presencia del alelo 4 del gen APOE. Palabras clave: Alzheimer, Haptoglobina, Apolipoproteína, neurotoxicidad.