Efecto de Tetrahidroquinolinas sustituidas sobre la regulación intracelular de calcio en Trypanosoma cruzi

Abstract

Resumen Los tripanosomatidios son organismos unicelulares, pertenecientes al Orden Kinetoplastida, los cuales pueden ser organismos patógenos o no patógenos. Entre los organismos patógenos se encuentra el Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad de Chagas, la cual afecta cerca de 8 a 12 millones de personas en Latinoamérica, siendo considerada como un gran problema de salud pública.Las únicas drogas que actualmente representan la línea de tratamiento para la enfermedad de Chagas (Nifurtimox y Benznidazol), utilizadas en las últimas cuatro décadas, tienen efectos secundarios, no actúan eficientemente durante la fase crónica de la enfermedad y han desarrollado resistencia. Por esta razón, en los últimos años distintos grupos de investigación han dirigido sus estudios hacia la búsqueda de productos naturales y/o sintéticos que pudieran ser utilizados como posibles agentes terapéuticos.Se ha reportado que derivados de productos naturales conocidos como Tetrahidroquinolinas sustituidas, tienen un efecto terapéutico sobre líneas de células tumorales y presentan una actividad antiproliferativa en los tripanosomatidios. Sin embargo, estos estudios han sido realizados determinando únicamente su efecto en la proliferación de los parásitos y su toxicidad en humanos, no reportándose un efecto en la homeóstasis intracelular de Ca2+. Muchos estudios han demostrado que una alteración en los niveles intracelulares basales de Ca2+ en los tripanosomatidios puede conducir a la muerte de estos parásitos. En este sentido, existen evidencias que demuestran que drogas que afectan los mecanismos reguladores de Ca2+ tienen un efecto importante sobre la viabilidad del parásito. Considerando la importancia de la búsqueda de nuevos compuestos eficientes para el tratamiento de esta enfermedad, en este trabajo nos propusimos evaluar el efecto de nueve Tetrahidroquinolinas sustituidas pertenecientes a la serie DM, derivados de aceites esenciales de plantas de clavo y canela, sobre la proliferación de T. cruzi y su efecto sobre la Ca2+‐ATPasa de membrana plasmática, la principal enzima encargada del mantenimiento basal de la homeostasis de Calcio en estos tripanosomatidios y la misma enzima de eritrocitos humanos. Los resultados demostraron que todas las tetrahidroquinolinas sustituidas ensayadas tuvieron un efecto importante en la inhibición de la proliferación celular, resaltando los compuestos DM5, DM8 y DM12 que inhibieron la proliferación de T. cruzi cerca de un 90 %. Asimismo, estos compuestos inhibieron significativamente la actividad enzimática de la Ca2+ ATP‐asa de membrana plasmática de este parásito, sin afectar la misma enzima de los eritrocitos humanos, sugiriéndose que las tetrahidroquinolinas DM5, DM8 y DM12 pudieran ser selectivas sobre la PMCA de estos parásitos. Adicionalmente, se pudo observar que estos compuestos incrementaron los niveles intracelulares de Ca2+, a consecuencia de la liberación de este catión desde reservorios intracelulares, sugiriendo que los mismos afectan la homeoóstasis de Ca2+. Estos resultados apoyan el uso de estas tetrahidroquinolinas como prototipos para el diseño de nuevos compuestos a ser utilizados con fines terapéuticos de manera independientes o en terapias de combinación de drogas. Palabras claves: Parásitos, Trypanosoma cruzi, Tetrahidroquinolinas, Homeostasis de calcio, Regulación.